Un cuivre médicamentable

Nature volume 617, pages 386-394 (2023)Citer cet article

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L'inflammation est un processus physiologique complexe déclenché en réponse à des stimuli nocifs1. Cela implique des cellules du système immunitaire capables d’éliminer les sources de blessures et les tissus endommagés. Une inflammation excessive peut survenir à la suite d’une infection et est une caractéristique de plusieurs maladies2,3,4. Les bases moléculaires sous-jacentes aux réponses inflammatoires ne sont pas entièrement comprises. Nous montrons ici que la glycoprotéine de surface cellulaire CD44, qui marque l'acquisition de phénotypes cellulaires distincts dans le contexte du développement, de l'immunité et de la progression du cancer, intervient dans l'absorption de métaux, dont le cuivre. Nous identifions un pool de cuivre(ii) chimiquement réactif dans les mitochondries de macrophages inflammatoires qui catalyse le cycle rédox du NAD(H) en activant le peroxyde d'hydrogène. Le maintien du NAD+ permet une programmation métabolique et épigénétique vers l’état inflammatoire. Le ciblage du cuivre mitochondrial (ii) avec la supformine (LCC-12), un dimère de metformine conçu de manière rationnelle, induit une réduction du pool de NAD (H), conduisant à des états métaboliques et épigénétiques qui s'opposent à l'activation des macrophages. LCC-12 interfère avec la plasticité cellulaire dans d’autres contextes et réduit l’inflammation dans les modèles murins d’infections bactériennes et virales. Nos travaux mettent en évidence le rôle central du cuivre comme régulateur de la plasticité cellulaire et dévoilent une stratégie thérapeutique basée sur la reprogrammation métabolique et le contrôle des états cellulaires épigénétiques.

L'inflammation est un processus physiologique complexe qui permet l'élimination des agents pathogènes et la réparation des tissus endommagés. Cependant, une inflammation incontrôlée provoquée par les macrophages et d’autres cellules immunitaires peut entraîner des lésions tissulaires et une défaillance d’organe. Les médicaments efficaces contre les formes graves d’inflammation sont rares5,6 et des innovations thérapeutiques sont nécessaires7.

La glycoprotéine CD44 de la membrane plasmique est le principal récepteur de surface cellulaire des hyaluronates8,9,10. Elle a été associée à des programmes biologiques11 impliquant des cellules capables d’acquérir des phénotypes distincts indépendamment des altérations génétiques, communément définies comme la plasticité cellulaire12,13. Par exemple, les macrophages inflammatoires sont marqués par une expression accrue de CD44 et son implication fonctionnelle dans ce contexte a été démontrée14,15. Cependant, les mécanismes par lesquels le CD44 et les hyaluronates influencent la biologie cellulaire restent insaisissables14,16,17,18. La découverte récente selon laquelle CD44 intervient dans l'endocytose des hyaluronates liés au fer dans les cellules cancéreuses relie la biologie membranaire à la régulation épigénétique de la plasticité cellulaire, où une absorption accrue du fer favorise l'activité des déméthylases dépendantes de l'α-cétoglutarate (αKG) impliquées dans la régulation des gènes. expression19. Il a été démontré que les hyaluronates induisent l'expression de cytokines pro-inflammatoires dans les macrophages alvéolaires (AM)20, et l'activation des macrophages repose sur des mécanismes de régulation complexes se produisant au niveau de la chromatine21,22,23. Cet ensemble de travaux soulève la question de savoir si un mécanisme général impliquant l'absorption de métaux médiée par CD44 régule la plasticité et l'inflammation des macrophages.

Nous montrons ici que l’activation des macrophages est caractérisée par une augmentation du cuivre mitochondrial (ii), résultant de la régulation positive de CD44. Le cuivre mitochondrial (ii) catalyse le cycle rédox du NAD (H), favorisant ainsi les changements métaboliques et entraînant des altérations épigénétiques qui conduisent à un état inflammatoire. Nous avons développé un dimère de metformine qui inactive le cuivre mitochondrial(ii). Ce médicament induit des changements métaboliques et épigénétiques qui s’opposent à l’activation des macrophages et atténuent l’inflammation in vivo.

Pour étudier le rôle des métaux dans l'activation des cellules immunitaires, nous avons généré des macrophages inflammatoires à l'aide de monocytes primaires humains isolés du sang (Fig. 1a). Les macrophages activés dérivés de monocytes (aMDM) ont été caractérisés par la régulation positive de CD44, CD86 et CD80, ainsi qu'une morphologie cellulaire distincte (Fig. 1b et Extended Data, Fig. 1a – c).