Ferritine

Nature Communications volume 13, Numéro d'article : 4883 (2022) Citer cet article

4041 Accès

3 citations

54 Altmétrique

Détails des métriques

La façon dont les animaux recâblent leurs programmes cellulaires pour survivre au froid est un problème fascinant avec des implications biomédicales potentielles, allant de la médecine d'urgence aux voyages dans l'espace. En étudiant une réponse de type hibernation chez le nématode libre Caenorhabditis elegans, nous avons découvert un axe de régulation qui améliore la résistance naturelle des nématodes au froid intense. Cet axe implique des facteurs de transcription conservés, DAF-16/FoxO et PQM-1, qui favorisent conjointement la survie au froid en régulant positivement FTN-1, une protéine liée à la chaîne lourde de ferritine des mammifères (FTH1). De plus, nous montrons que l’induction de l’expression de FTH1 favorise également la survie au froid des neurones de mammifères, un type cellulaire particulièrement sensible à la détérioration de l’hypothermie. Nos résultats chez les animaux et les cellules suggèrent que FTN-1/FTH1 facilite la survie au froid en détoxifiant les espèces de fer génératrices de ROS. Nous montrons enfin que l’imitation des effets de FTN-1/FTH1 avec des médicaments protège les neurones de la dégénérescence induite par le froid, ouvrant ainsi la voie à de meilleurs traitements de l’hypothermie.

Le froid est un danger potentiellement mortel. Néanmoins, l’hibernation est un phénomène répandu utilisé par les animaux pour survivre aux périodes de faible apport énergétique associées au froid1,2,3,4. Bien que les humains n’hibernent pas, certains primates le font5, ce qui laisse entendre qu’un état semblable à l’hibernation pourrait, un jour, être induit chez l’homme, avec des répercussions médicales fascinantes6,7. De nos jours, le refroidissement est largement utilisé dans la préservation des organes destinés à la transplantation. L'hypothermie thérapeutique est également appliquée, entre autres, lors d'un accident vasculaire cérébral ou d'un traumatisme, contribuant ainsi à préserver les fonctions d'organes clés, comme le cerveau ou le cœur8,9. Les réponses cellulaires au froid sont également intéressantes pour la recherche sur la longévité, car les poïkilothermes (animaux dont la température corporelle fluctue, comme les mouches et les poissons) et les homéothermes (comme les souris) vivent plus longtemps à des températures plus basses10,11. Par conséquent, comprendre les fondements moléculaires de la résistance au froid pourrait potentiellement transformer plusieurs domaines de la médecine.

Le nématode libre C. elegans peuple les climats tempérés12, ce qui indique que ces animaux peuvent survivre aux périodes de froid. En laboratoire, C. elegans est généralement cultivé entre 20 et 25 °C, et une baisse modérée de la température ralentit mais n'arrête pas ces animaux13,14. Le refroidissement profond de C. elegans, c'est-à-dire jusqu'à des températures proches du point de congélation, reste moins étudié. L’exposition des nématodes à une température de 2 à 4 °C, après les avoir transférés directement de 20 à 25 °C (que nous appelons « choc froid »), entraîne la mort de la plupart des animaux dans la journée suivant le réchauffement15,16,17. Cependant, les effets mortels du choc dû au froid peuvent être évités lorsque les animaux sont d’abord soumis à une « acclimatation/adaptation au froid » transitoire à une température intermittente de 10 à 15 °C15,17. Ces nématodes adaptés au froid peuvent survivre à des températures proches de zéro pendant plusieurs jours15,17,18,19. Lorsqu’ils sont au froid, les nématodes arrêtent de vieillir, ce qui suggère qu’ils entrent dans un état proche de l’hibernation17.

Parmi les facteurs favorisant la survie de C. elegans à des températures proches de zéro, nous avons précédemment identifié une ribonucléase, REGE-1, homologue de la Regnase-1/MCPIP117,20 humaine. En plus d’assurer la résistance au froid, REGE-1 favorise l’accumulation de graisse corporelle, qui dépend de la dégradation de l’ARNm codant pour un facteur de transcription conservé, ETS-417. Il est intéressant de noter que des études antérieures ont montré que la perte d’ETS-4 était en synergie avec l’inhibition de la signalisation de l’insuline pour prolonger la durée de vie21 et que l’inhibition de la voie de l’insuline améliore considérablement la survie au froid15,19. Combinées, ces observations suggèrent que la fonction favorisant la survie au froid de REGE-1 pourrait être liée à l'inhibition de l'axe de signalisation ETS-4/insuline. Dans ce travail, nous validons cette hypothèse, décortiquons le mécanisme sous-jacent et révélons que son objectif principal est la neutralisation des espèces de fer nocives. Le lien entre le froid et la toxicité ferreuse est cohérent avec les études antérieures sur les cellules de mammifères22,23,24. Nous étendons cette analyse aux neurones de mammifères et décrivons un mécanisme conservé qui protège les cellules des dommages causés par le froid grâce à la détoxification du fer médiée par la ferritine.